El humanismo alemán de la época de Durero se desarrolló a través del redescubrimiento de la cultura antigua, del estudio de la teología y de la nueva toma de conciencia nacional. Su amigo Willibald Pirckheimer era el humanista laico más erudito de su época, y seguramente aconsejó e influyó en el artista. Este introdujo en sus asuntos religiosos un especial matiz humanístico de tema cristiano, como se aprecia en sus grabados en cobre Adán y Eva y Némesis (o «Grossen Glücks»).
El primero es la expresión de la belleza de la primera pareja humana, la armonía del género humano con la Naturaleza; el segundo presenta una visión del mundo según los cánones de la Antigüedad.
La cúspide del pensamiento humanista de Durero se halla, sin embargo, en el grabado en cobre más famoso del artista, Melancolía, junto con los también célebres San Jerónimo y El caballero, la Muerte y el Demonio.
El caballero simboliza la decisión enérgica, activa, de los cristianos. San Jerónimo está representado como un pensador que halla la satisfacción de su vida en la especulación metafísica cristiana. Melancolía expresa el problema de la apatía y el desaliento por un lado, y por otro la paz que confiere una sabiduría profunda.
Se contempla una figura alada, sentada junto a un edificio inacabado, cuya cabeza se apoya en la mano izquierda en actitud pensativa, mientras que la derecha descansa sobre un libro y sostiene un compás. Sola y ensimismada, rodeada de símbolos de los principios científicos y de instrumentos artesanos, representa la investigación humana.
El melancólico, que es capaz de espíritu creador a pesar de su tristeza, está bajo la influencia del planeta Saturno. Todas las actividades y todos los oficios de los instrumentos esparcidos por el suelo están supeditados a la melancolía.
El compás en la mano de la figura simbólica quiere demostrar que la geometría, la ciencia de la medición, y las matemáticas dependen de Saturno. Cuando se contempla en la actualidad esta estampa, seguramente no se comprende sus muchos simbolismos, para los que es probable que Durero tomara consejo de Pirckheimer.
Tal vez, Durero tenía planteada en un principio una serie de caracteres que, evidentemente, no pudo realizar con la perfección de Melancolía. El carácter y el modo de ser de Durero estaban cerca de la melancolía. Esta estampa es, en cierto modo, su autorretrato interior: la imagen de un hombre creador, expuesto, en su soledad y tristeza, a dudas e incertidumbres.
Retrato de Michael Wolgemut de Alberto Durero (Germanisches Nationalmuseum, Nurem-berg). Fechada en 1516, no fue obra de encargo, sino que Durero la pintó para poseer un retrato de su maestro. Tres años más tarde, el pintor añadía a la inscripción: «Murió el día de San Andrés antes que el sol se pusiera». Al igual que en el dibujo de su madre, la fuerza interior domina el rostro de este anciano de 82 años de edad con una intensidad extraordinaria; la inocencia, la pureza de sus ojos claros contrasta enormemente con la dureza de su perfil de hueso.