Pero cuando se siente con toda la plenitud de sus fuerzas, ¡qué facilidad tan extraordinaria para la creación de temas originales! En Siena, donde se estableció en 1501, sería comprendido el Sodoma mejor que en ninguna otra parte: allí casó y allí murió en 1549. Siena era por tradición la ciudad del lujo excesivo y refinado. El artista recompensó a su nueva patria de la adopción que le otorgaba con pinturas admirables: sus frescos de la iglesia de Santo Domingo, sobre todo el famoso Éxtasis de Santa Catalina, desmayada en los brazos de sus compañeras. En lo alto aparece el Divino esposo, cuya visión ocasiona el rapto de la monja, y acaso la figura de Cristo sea inferior al resto de la pintura; pero en la santa desmayada, ¡qué abandono, qué manera tan acertada de expresar, con la parálisis de los sentidos, el sentimiento de su corazón lleno de amor!
Otra figura de Cristo en la columna, de la Academia de Siena, con un torso hercúleo, pero inclinado en flexión gallarda y con rara expresión en la mirada, constituye verdaderamente el tipo paralelo al de la santa desmayada; son las dos figuras del Sodoma que se recuerdan con más insistencia. No obstante, este artista, cuya sensibilidad parece agotarse antes de acabar una pintura, tuvo constancia para pintar una serie de veintiséis frescos con la Vida de San Benito en el claustro del convento de Monte Oliveto. Vasari cuenta varias anécdotas de la vida del pintor en el claustro. Estos frescos son, como todas las obras del Sodoma, dechado de bellezas y de vulgares caídas. Allí se representó a sí mismo en uno de los frescos, todavía joven, con una espada teatral, largos cabellos y cubierto con una capa, seguido de unos perrillos, una marmota y un pato, como uno de los excéntricos decadentistas del siglo anterior que hicieron los mismos alardes de esteticismo que el Sodoma, aunque con menos arte, naturalmente.
Para una cofradía de Siena pintó también un San Sebastián, acaso su obra maestra. Aquí el Sodoma no tiene dificultades de composición: un cuerpo desnudo, de una belleza andrógina, ligeramente doblado en un martirio que parece de sensualidad. El santo aparece como un Ganímedes o un Hylas moderno en esta obra que conserva la Galería Pitti de Florencia. Por fin, el Sodoma pasó a Roma en 1508, llamado por el banquero Agustín Chigi, administrador del Papa, casi ministro de la hacienda pontificia. Chigi se llevó consigo al pintor lombardo para que trabajara en el Vaticano, y su éxito allí fue absoluto. El Sodoma residió en Roma hasta 1513, y el propio Rafael se retrató con él como su principal colaborador.
Pero si en las estancias del Vaticano desaparece el Sodoma, eclipsado por Rafael, en cambio, en otra obra suya, pintada también en Roma por encargo especial de Agustín Chigi, es donde mejor se puede apreciar el estilo del pintor lombardo. Chigi, que habitaba el palacio de la Cancillería, cedido por el Papa, se había hecho construir una residencia al otro lado del Tíber, para sus próximas bodas con Octavia Piccolomini. Este palacete, que después fue adquirido por los Farnesio, se llama hoy la Farnesina. Su arquitectura, que al exterior no tiene más que unas primorosas pilastras decorativas, era obra de Baltasar Peruzzi. En el primer piso, el Sodoma pintó la cámara de dormir del banquero, representando en ella varias escenas algo enfáticas de la historia de Alejandro. Pero en uno de los plafones de esta estancia, el asunto figurado tiene para la Historia del Arte singular interés; allí el Sodoma ha querido reconstruir el cuadro de Etión, de las Bodas de Alejandro y Roxana, descrito por Luciano. Es el mismo ensayo que había hecho ya Botticelli con el cuadro la Calumnia, de Apeles.
También Luciano detalla una por una las figuras del cuadro de Etión, y el que comunicó al Sodoma el texto debió de ser un erudito helenista amigo de Chigi, deseoso seguramente de que el pintor lombardo no hiciera más que una simple ilustración gráfica de los párrafos de Luciano. Pero el Sodoma no era hombre para reducirse a representar los preliminares de una boda como estaban pintados en el cuadro de Etión. En el original antiguo eran admiradas la compostura y modestia de Roxana, mientras que en el fresco del Sodoma la princesa tiene una actitud más libre: se desata la túnica del hombro para entregarse al héroe, mientras en el suelo juegan los amorcillos con las armas del conquistador. Más tarde Rafael y sus discípulos decoraron aún el pórtico inferior de la Farnesina con escenas del mito de Psiquis, pero respetaron, como obras maestras insuperables, los frescos del Sodoma. Es un carácter inquietante y difícil de comprender el de este hombre, que hacía viajes para ir a las carreras de caballos, que tenía afición a la quiromancia, a quien el Papa hizo caballero de la Orden de Cristo y el emperador Carlos nombró conde palatino, que fue el maestro idóneo para Rafael y que, sin embargo, se firmaba con el apodo de Sodoma.
