En la misma capilla del convento de la Trinidad, donde estaba su Adoración de los Pastores, Chirlandaio, que debía representar los temas de la vida de San Francisco de Asís, introduce en sus composiciones, en las figuras secundarias, grupos de retratos de las familias Médicis y Sasseti, con sus familiares y amigos, presentes en la escena como si a ello les diera derecho, no su piedad, sino la elegancia refinada de su ropaje y el gesto artístico con que se presentan. Estos frescos fueron realizados hacia el año 1485.
Sin embargo, cómo podía Ghirlandaio transformar una composición mística del siglo anterior en un cuadro lleno de la gente mundana de su tiempo, se ve mejor todavía en la serie de frescos que pintó en el ábside de la gran iglesia de Santa Maria Novella, en la propia Florencia. Este ábside, cuadrado, conservaba aún resto de las pinturas trecentistas, con la vida de la Virgen, aunque tan descoloridas, que exigían una sustitución. Es posible que Ghirlandaio respetara los asuntos allí trazados, pero las santas figuras fueron encerradas en estancias decoradísimas con todo el lujo florentino de ricos arrimaderos de nogal tallado, con taraceas y techos espléndidos, y fueron vestidas con ropajes recamados con la fastuosidad y buen gusto propios de los nobles de su tiempo.
Los frescos de Santa María Novella fueron pintados por encargo de la opulenta familia Tornabuoni, emparentada también con los Médicis; por esto aparecen allí los individuos de la casa, con su clientela de artistas y eruditos. En la escena de la Visitación se reconoce a Juana Albizzi, casada con Lorenzo Tornabuoni. En la que representa la Natividad del Bautista, otra dama de la misma familia se adelanta pausadamente hasta el centro del cuadro, con su séquito de dos dueñas y una sirviente que lleva una canastilla de flores.
En la Natividad de María, que hace frente a ésta, en el lugar mejor iluminado del ábside, una jovencita elegante, Luisa Tornabuoni, se adelanta también acompañada de varias señoras de respeto, como si fuese ella el personaje principal y la Natividad del Precursor y de la Madre de Dios hubieran ocurrido tan sólo para que ella pudiese presenciar la escena, sin arrodillarse ni perder su aristocrática compostura. Las mujeres participan así también de los gustos y la gloria de su época, y acaso galantemente se les reservó el mejor lugar en esas dos Natividades.
Pero en otro fresco, que quiere representar la aparición del ángel a Zacarías, las dos figuras principales se pierden en el fondo, dentro de un nicho decorativo que forman las arquitecturas. El primer término lo ocupan totalmente los diversos grupos que forman los ricos patronos de la capilla con sus allegados, entre ellos el propio pintor. Allí están Marsilio Ficino, el primer helenista de su época, gran amigo de Cosme de Médicis, ya algo viejo, con su capa y sus cabellos blancos; Poliziano, el poeta y preceptor ilustre. Según Vasari, los que con ellos platican son Demetrio el griego y Cristóbal Landino.
Con sencillez irreprochable Ghirlandaio llenaba sin fatigarse las paredes de las capillas de Florencia con esas series de frescos, que son tan importantes y preciosos, por lo que tienen de laico y de profano, y porque enseñan cómo, renovándose el paganismo en las costumbres y en las ideas, los florentinos empleaban ya los temas cristianos sólo como una base de composición. Los artistas se entregaban al nuevo ideal con ardor de neófitos y superaban en muchos puntos la propia libertad de los antiguos. Les favorecía la presencia en aquel medio refinado de las doncellas y matronas cultas que no retenían el espíritu con escrúpulos y temores, sino que participaban del fervor renacentista sin esnobismo ni petulancia. Son abundantes los retratos de las florentinas ilustres del siglo XV. Mas, vivir adelantándose a los tiempos, como trataron de hacer las gentes de Florencia del siglo XV, era peligrosísimo.
En una vanguardia espiritual, el enemigo más temible se lleva dentro. Son las nostalgias por todo cuanto se ha dejado atrás lo que agobia y debilita la marcha del progreso. Por esto el segundo gran maestro de esta generación, Sandro Botticelli, siendo un espíritu contagiado de estas nuevas ansias, que parecen tan modernas, sufre deseos inasequibles y dudas tormentosas ante el conflicto que le plantean sus ideales.
Retrato de un anciano con su nieto de Domenico Ghirlandaio (Musée du Louvre, París). En la nariz deforme de este personaje Ghirlandaio llevó el realismo a su extremo, siguiendo fielmente el espíritu del retrato flamenco. El elemento natural, que se ve a través de la ventana abierta, es típicamente italiano y el contraste entre las expresiones del anciano y del niño ejemplifica la experiencia y la inocente ingenuidad.