En cambio, en el último grupo de sus obras, pintadas a partir de 1465, Piero parece interesarse por el individualismo humanista. El Doble retrato de los duques de Urbino muestra que los perfiles de Federico de Montefeltro y de su esposa Battista Sforza participan de lo que más sorprendía a Alberti: el carácter irreductible de la personalidad y las diferencias profundas que separan a los seres humanos. Quizás hayan influido en el psicologismo que aparece en las obras de vejez de Piero, el hecho de que se trata de pinturas al óleo sobre tabla -y no de murales, como los que se han analizado hasta ahora- y las experiencias terribles de la peste de 1468 que le obligó a huir de su ciudad natal y a refugiarse en la pequeña aldea de Bastía.
Las últimas obras de Piero son la Madona de Sinigaglia (Galería de las Marcas, Urbino), la Natividad (National Gallery, Londres) y la Virgen y Santos con Federico de Montefeltro, también llamada Pala Brera por conservarse en la Pinacoteca Brera, de Milán. Probablemente todas fueron pintadas en el decenio 1470-1480, durante el cual Piero residió con frecuencia en Urbino.
La Madona de Sinigaglia, una de las obras más hermosas del artista, nos sorprende por la capacidad de armonizar -como dice Longhi- lo monumental con lo íntimo.
En esta Virgen no hay la impasibilidad de las sacerdotisas de Arezzo, pero encontramos en ella la calma tranquila de una antigua dinastía de reyes. En la Natividad de Londres, la Virgen fina, de barbilla puntiaguda, se aleja del tipo femenino al que Piero daba preferencia, y el conjunto de la obra demuestra que el artista se aleja de la abstracción para entregarse a la observación del detalle, de la anécdota, con un gusto inédito por las pequeñas flores silvestres, los musgos, los adornos vestimentarios y las joyas. Finalmente, en la Pala Brera, junto al retrato de Federico de Montefeltro, enfundado en su reluciente armadura, se vuelve a encontrar la deliciosa geometría juvenil de la Flagelación de Urbino.
Diez personajes forman un semicírculo en torno a la Virgen; tras ellos hay un ábside con otros tantos paneles de pórfido, que sostienen una bóveda de cañón casetonada y una monumental concha de mármol. Detalle estremecedor por su misterio: un huevo de avestruz pende de un hilo en el centro del espacio, exactamente sobre la cabeza de la Virgen. Una luz imposible por su diafanidad cae sobre los personajes, sin mancharlos con sombras.
Anciano, enriquecido por tantas experiencias, Piero se retiró al final de su vida al pueblo donde había nacido. Allí escribió -antes de que la ceguera condenase a la oscuridad y al vacío a este artista que fue el pintor genial de la luz y de los volúmenes en el espacio- dos tratados en latín sobre perspectiva y geometría, que son el resultado de una larga meditación que había durado toda su vida.
Retrato de Federico de Montefeltro, duque de Urbino de Piero del la Francesca (Gallería degli Uffizi, Florencia). Piero della Francesca nos muestra un realismo parcial y artificioso. Se sabe que Federico de Montefeltro tenía el rostro desfigurado a causa de un accidente sufrido en un torneo. Ocultando el perfil derecho, como por una exigencia de simetría con el retrato de su esposa, parece como si el duque no hubiera perdido uno de sus ojos. Estos dos retratos, que estuvieron colgados en la sala de audiencia del Palacio Ducal de Urbino, tienen en el dorso respectivas representaciones de los triunfos alegóricos de cada uno de los esposos.