A la derecha otro filósofo, Arquímedes o Euclides, explica algo, marcando con un compás una figura; al extremo de este grupo los propios pintores, Rafael y el Sodoma, se retrataron. Los demás personajes no se pueden identificar; se supone que sea Tolomeo un rey con corona que lleva una esfera en la mano (porque se le confundía en aquella época con alguno de los últimos faraones egipcios), y Diógenes una figura tendida sobre las gradas que parten por mitad la decoración. Si el centro didáctico del fresco son los gestos de Platón y Aristóteles, el centro artístico es el fondo.
Como ya observó Lionello Venturi, aquella arquitectura no es griega ni romana. Es la arquitectura de uno de los amigos de Rafael, Bramante. Resulta admirable la amplitud de este espacio en el que respiran los filósofos griegos. Esta grandeza espacial expresa la admiración de Rafael por los héroes de la cultura antigua. La composición está admirablemente dispuesta, y sin embargo, en medio de aquel cuadro del trabajoso pensamiento humano no hay verdadera paz: las figuras se revuelven como inquiriendo y buscando en todos sentidos; sólo el viejo Platón afecta majestuosa calma. La respuesta se encuentra en el plafón de enfrente, donde aparece glorificada la Iglesia militante y triunfante: es la escena llamada la Disputa del Santísimo Sacramento. En lo alto, sobre el arco iris, que es la señal de la alianza, está el Padre rodeado de ángeles; más abajo, Jesús con su Madre y el Precursor; después, doce justos elegidos: Pedro, David, Lorenzo, Adán, Pablo, etc., los primeros ciudadanos del santo imperio celestial. De este grupo desciende el Espíritu Santo, y ya en la tierra, otro grupo al aire libre, de diversas figuras, contempla y glorifica la Hostia, colocada sencillamente en una custodia, sobre un pequeño altar con las iniciales de Julio II.
Tampoco se tiene una interpretación segura de todas estas figuras; parecen distinguirse, en los cuatro ángulos del altar, los cuatro doctores de la Iglesia de Occidente: Ambrosio, Agustín, Gregorio I y Jerónimo. Al lado de este último está Gregorio el Magno, y los más inmediatos son Tomás de Aquino, el franciscano Buenaventura, Dante, con la corona de laurel, acaso Fra Angélico y, sobre todo, cosa sorprendente, Savonarola, quemado por hereje pocos años antes. Todos están como en éxtasis, llenos de mansedumbre, de fe en la humanidad de Cristo, glorificada bajo la sublime especie del pan, y en la unidad y relación de la Iglesia terrestre con la divina cohorte que aparece en los cielos.
Los otros dos plafones de la cámara están destinados a poner de manifiesto la protección dispensada por la Iglesia a las más altas lucubraciones de la humanidad. A un lado está el Parnaso, un grupo delicioso de las Musas, con Apolo en el centro, en el bosque donde brota la fuente de la inspiración. Los grandes poetas han sido admitidos en este sublime coro; Safo en primer término, más allá Dante, Ariosto y Petrarca. Los dos frescos de enfrente, al lado de la ventana, están dedicados a la Jurisprudencia: Justiniano promulgando las Pandectas y Gregorio IX publicando las Decretales que representan, respectivamente, el Derecho Civil y el Derecho Canónico, como metáforas, quizá, de las leyes humana y divina.
De esta Cámara de la Signatura se pasa a la llamada de Heliodoro, porque uno de sus grandes plafones está destinado a ilustrar el relato bíblico del castigo de aquel sacrílego general del rey de Siria que pretendió robar los tesoros del templo de Jerusalén.
En primer término, a la derecha, aparece el grupo de Heliodoro, derribado en tierra por tres soldados que le persiguen, mientras por el suelo ruedan los vasos y el oro, porque, como dice el propio libro de los Macabeos, «quien tiene su habitación en los cielos, protege el lugar santo y extermina a los que quieren hacerle mal». A la izquierda, un grupo de mujeres, que representan al pueblo cristiano, contemplan horrorizadas aquel castigo ejemplar, mientras el Papa, en su silla gestatoria, vuelve la vista hacia otro lado, seguro de la fuerza que representa y que acabará por humillar a cuantos pretendan violar su templo.
