En 1495, por una carta de la esposa de Lorenzo di Pierfrancesco Médicis, fechada en 25 de noviembre, se sabe que Botticelli era esperado en la villa del Trebbio, en Mugello, para realizar unas pinturas (frescos, quizá), pero no se vuelve a saber nada más de esto. En 1496, Botticelli pintaba un San Francisco en el dormitorio del convento de Santa María di Monticelli (Florencia), hoy desaparecido. En el mes de julio de aquel año, debiendo Miguel Ángel escribir una carta desde Roma a Lorenzo di Pierfrancesco de Médicis, que por entonces era considerado sospechoso en Florencia, la dirigió a Sandro Botticelli. En 1497, Botticelli realizaba, en colaboración con ayudantes, ciertas pinturas decorativas en la Villa di Castello del citado Lorenzo; pero tampoco se sabe nada de ellas.
Mas, justamente, de ese momento es, la espléndida Calumnia de los Uffizi, adquirida por un tal Antonio Segni. Esta pintura es una alegoría de un famoso cuadro antiguo de Apeles descrito por Luciano y, después, por Alberti; algunos datan esta obra como del año 1496, cuando se publicó en Florencia la traducción de Luciano. Otros, en cambio, relacionan esta obra con las calumnias que condujeron a la excomunión de Savonarola (1497) y, después, a su martirio.
Sea como fuere, contrasta en esta pintura la serena belleza de los riquísimos pórticos ornados de estatuas y bajos relieves, con el dramático significado de la alegoría.
El rey Midas, mal aconsejado por la Ignorancia y la Sospecha que le llenan sus orejas, tiene ante sí a la bella pero falsa Calumnia (servida por la Insidia y el Engaño), que arrastra a un inocente, mientras todo el grupo es precedido por la torva Envidia. Después viene, bajo figura de bruja, la Penitencia y, finalmente, la desnuda, abandonada Verdad.
El linearismo agitado de las figuras, en ritmos que, ciñen y acosan, o, por el contrario, retardan y abandonan, resalta todavía más en contraste con la belleza estática del ambiente, con sus pilastras y sus arcos potentes, hasta la verde extensión marina, bajo un cielo de inmaculado azul. Es una vuelta al antiguo contraste, ya admirado en la Judit, entre la naturaleza serena y eternamente imperturbable, y el doloroso dramatismo humano; si bien, una vez más, todo ello se proyecta en el distanciamiento fantástico y en la diamantina belleza del mito.
Lo mismo sucede en la Desolada, de la Colección Pallavicini de Roma, misteriosa alegoría en la que sin embargo resulta claro el dolorido sentido de lo humano frente a la firmeza del escenario. Este se hace mucho más solemne, con arquitecturas apropiadas para presidir escenas agitadas, en la Historia de Virginia (Academia Carrara, Bérgamo) y en la Historia de Lucrecia (Isabella Stewart Museum, Boston), que se identifican con los paneles pintados por Botticelli en 1495 para una nueva casa adquirida por los Vespucci.
Entre tanto, Sandro había ido a vivir con su hermano Simone en la casa de sus sobrinos Benincasa y Lorenzo, en el barrio de Santa Maria Novella. Los tiempos eran agitados (entre otras cosas, el duque Valentino amenazaba Florencia), y refiriéndose a la Natividad Mística de la National Gallery de Londres, un escrito de Sandro fechado en 1501 menciona «los tumultos de Italia» con otras referencias proféticas (quizás a Savonarola).
En la Natividad, donde se abrazan hombres y ángeles, queda así auspiciada la paz tras el reinado del Anticristo. Es una pintura estilísticamente agitada, de una calidad hiriente y exasperada, expresión de un violento pathos religioso. También en la Crucifixión Mística del Fogg Art Museum, de Cambridge (Massachusetts), presenta una alegoría compleja, no del todo descifrable, pero siempre inspirada en Savonarola, con una Magdalena abrazada a la Cruz mientras en la distancia aparece la ciudad de Florencia.
El último Botticelli produce mucho menos; quizá su arte ahora tan turbado ya no atraía a los clientes; tal vez el hombre se sentía cansado. En 1502, como Isabel de Este, duquesa de Ferrara, buscase un gran maestro en Florencia, se le escribió que el Perugino y Filippino Lippi estaban demasiado ocupados, pero que se hallaba disponible Botticelli quien no tenía tanto trabajo y se declaraba dispuesto a servirla. De noviembre de ese mismo año data la denuncia de Botticelli por sodomía, que no parece haberse llevado adelante. El artista, citado en 1494 por Lúea Pa-cioli como hábil en la perspectiva, era recordado en 1503 por Ugolino Verino en el poema De illustratione urbis Florentiae entre los pintores más famosos, junto a Giotto, Taddeo Gaddi, Pollaiuolo, Filippino, Ghirlandaio y Leonardo. En 1503 Botticelli figura en los Libros de la Compañía de los pintores como deudor de algunas cuotas sociales, que paga dos años más tarde, sin duda con el producto de las Escenas de la vida de San Zenobia (Londres, Nueva York, Dresde). En 1504 participó, con algunos entre los mejores artistas, en las discusiones acerca de dónde debería colocarse el David de Miguel Ángel. Después no hay más noticias del artista hasta 1510, cuando Botticelli es enterrado, el 17 de mayo, en el cementerio de Ognissanti.
Salomé con la cabeza del Bautista de Sandro Botticelli (Gallería degli Uffizi, Florencia). Otra de las imágenes que formaban parte de la predela de la Pala de San Bernabé, junto con Visión de San Agustín. La Pala de San Bernabé está realizada con la técnica del temple sobre madera.